Obiettivi formativi

Il Corso si propone di fornire le conoscenze di base di principi e meccanismi di genetica molecolare e umana responsabili della trasmissione dei caratteri ereditari normali e patologici nell’uomo, nonché le modalità dell'insorgenza della variazione biologica ereditaria.

Obiettivi di attività professionalizzante
Il Corso è finalizzato a fornire al futuro medico le conoscenze e gli strumenti necessari per poter consigliare il paziente e la sua famiglia a fronte di una malattia ereditaria o di natura genetica, sulla natura della malattia, l’incidenza, la prognosi, i rischi di ricorrenza, le opzioni preventive, terapeutiche e riproduttive disponibili, i test genetici disponibili, siano essi diagnostici, sintomatici, predittivi, pre o postnatali.
Alla conclusione del Corso lo studente dovrà essere in grado di porre le domande appropriate per costruire un albero genealogico, distinguere i diversi tipi di ereditarietà, richiedere i test genetici per la conferma (o esclusione) di una sospetta malattia genetica e saperne interpretare i risultati, saper informare efficacemente pazienti e familiglie sulla natura delle malattie gentiche e determinare i rischi genetici di ricorrenza e occorrenza nella prole, indicare possibili cause genetiche e ambientali nelle malattie multifattoriali, enumerare le possibili cause e tipi di mutazione genica e saper ricavare la frequenza del gene malattia dalla frequenza dei malati in una popolazione.

Programma

Genetica classica: Leggi di Mendel, definizione dei termini dominanza e recessività, rapporti fenotipici e genotipici, reincrocio, doppio reincrocio, assortimento indipendente, simboli usati per la costruzione di alberi genealogici (pedigree), interpretazione cromosomica delle leggi di Mendel. Eredità autosomica: Eredità autosomica dominante, espressività variabile, penetranza ridotta, insorgenza tardiva, nuova mutazione, mosaicismo, esempi. Caratteri autosomici codominanti. Eredità autosomica recessiva, caratteristiche, frequenza dei portatori nella popolazione, screening neonatale, rischi genetici, complementazione fenotipica, esempi. Consanguineità. Eterogeneità genetica. Concetti di dominanza e recessività rispetto al livello di analisi dei fenotipi.
Eredità legata al sesso (diaginica): malattie legate all’X recessive e dominanti, frequenza, caratteristiche, rischi di ricorrenza, esempi, inattivazione (lyonizzazione) dell’X, corpo di Barr, caratteri legati al cromosoma Y, gene SRY, ricombinazione tra i cromosomi X e Y umani. Eredità e genoma mitocondriale, caratteristiche, segregazione replicativa, eteroplasmia, malattie mitocondriali, mitocondri e invecchiamento precoce, malattie degenerative, ischemia miocardica.

Citogenetica generale e medica. Cariotipo umano normale, preparazione standard, nomenclatura, morfologia e classificazione dei cromosomi umani, alta risoluzione cromosomica. Citogenetica molecolare: Fluorescent In Situ Hybridization (F.I.S.H.): definizione, caratteristiche e applicazioni. Microriarrangiamenti cromosomici. Anomalie cromosomiche (ac) di numero e di struttura: incidenza, classificazione, acnomalie bilanciate e sbilanciate, fenotipi associati, aneuploidie degli autosomi e dei cromosomi sessuali, trisomie autosomiche, S di Turner, S di Klinefelter, traslocazioni (robertsoniane e reciproche), inversioni pericentriche e paracentriche, portatori sani di riarrangiamenti bilanciati, rischi riproduttivi. S di Down ed età materna. Indicazioni all’esecuzione di un cariotipo prenatale e postnatale. Non equivalenza dei genomi materno e paterno. Diploidia uniparentale: mola vescicolare e teratoma ovarico, ginogenonti e androgenonti. Partenogenesi.

Epigenetica. Imprinting genomico (gametico), s. di Prader-Willi e s. di Angelman, disomia uniparentale (UPD): eterodisomia, omo (iso)disomia, “trisomic rescue”, conseguenze cliniche della UPD. Diagnostica citogenetica prenatale e post-natale.

Mutazioni e mutagenesi: Il codice genetico e le mutazioni. Il vacillamento della terza base, codice genetico mitocondrale, collinearità, modulo di lettura, geni sovrapposti, La mutazione, definizione, insorgenza, sede, tipi e cause, mutazioni spontanee e indotte, mutageni fisici, fonti di radiazioni, meccanismo mutageno dei raggi UV, frequenza di mutazione, tautomeria delle basi, transizioni e transversioni, deaminazione spontanea, perdita di purina, crossing-over ineguale, conversione genica, trasposizione, retrotrasposoni, ricombinazione reciproca.

Espansione di triplette instabili: premutazione e mutazione completa, paradosso di Sherman, analisi molecolare dell’espansione, malattie genetiche da espansione, anticipazione. Esempi: malattia di Huntington, s.dell’X fragile, distrofia miotonica di Steinert, atassie spinocerebellari.

Malattie complesse (multifattoriali): Definizione, ruolo di geni e dell’ambiente, malattie della civilizzazione, analisi genetica, metodi di studio: segregazione, linkage (analisi parametrica e non parametrica), studi di associazione genomici (GWAS), associazione, incrocio, metodo del gene candidato, SNPs e profili genetici, distribuzione normale di caratteri, ereditarietà quantitativa, studi sui gemelli, concordanza, caratteri multifattoriali discontinui: difetti congeniti e malattie dell’adulto, modello soglia per la suscettibilità genetica. Fattori predisponenti, diagnosi precoce e modificazione dei rischi.

Scansioni Genomiche: Definizione, disegno dello studio, controllo di qualità del dato, imputation, significatività dei risultati, stima del rischio genetico, associazione diretta ed indiretta, linkage disequilibrium, le varianti rare, esempi di associazione di malattie complesse, rischio e predizione della malattia.

Esoma Genoma Trascrittoma: Definizione e descrizione, strategie per il sequenziamento, profili genetici e trascrittomici, vantaggi e limiti del sequenziamento di nuova generazione, confronto tra le tecnologie basate sul sequenziamento e array, la significatività dei dati, il sequenziamento di nuova generazione nella pratica clinica, incidental findings, l’esoma/genoma per lo studio delle malattie mendeliane e complesse.

Bioinformatica e Genomica: Il dato genomico e la sua complessità, i numeri del genoma umano, l’importanza della bioinformatica per gli studi omici in genetica, esempi, la bioinformatica nella raccolta, analisi ed interpretazione del dato.

Farmacogenetica: Variabilità individuale alla risposta ai farmaci, sperimentazioni farmacogenetiche, determinanti nella risposta ai farmaci, geni associati alla variabilità di risposta ai farmaci, polimorfismi nei geni del metabolismo dei farmaci e nei geni della farmacodinamica, diagnostica molecolare di tratti farmacogenetici.

Genetica clinica: Consulenza genetica (CG): definizione, fasi, anamnesi familiare, costruzione di pedigree, cause di richiesta di CG, stima dei rischi genetici, rischi mendeliani, rischi di ricorrenza, fattori di complessità nella stima dei rischi in CG, opzioni riproduttive per le coppie a rischio.

Calcolo dei rischi genetici: Principi del prodotto e della somma delle probabilità, eventi indipendenti ed eventi dipendenti. Teorema di Bayes: applicazioni ed esempi. La consanguineità in consulenza genetica.

Diagnosi prenatale: Definizione, indicazioni, limitazioni, metodi non invasivi e invasivi (amniocentesi, villocentesi, [CVS], funicolocentesi). NIPT Non Invasive Prenatal Testing, ccffDNA, Diagnosi preimpianto (PGD), fattori di rischio genetici in diagnosi prenatale per età materna avanzata, screening biochimici in gravidanza (duo test, test combinato).

Consulenza genetica prenatale: Cenni di dismorfologia (malformazioni congenite). Cenni di teratogenesi. Analisi e discussione di casi clinici.

Prevenzione e trattamento delle malattie genetiche: Test genetici medici: diagnostici, presintomatici, identificazione eterozigoti, predittivi, screening genetici. Trattamento delle malattie genetiche. Terapia non genetica: le“3 R”, restriction, replacement, removal. Terapia genica somatica, definizione, tipi, TG ex vivo, in vivo, vettori virali e non virali, obiettivi della TG, esempi di
TG nell’uomo. TG non classica: oligo antisenso, RNAi e snRNA, genome editing., Problemi e limiti della TG. TG germinale, “genetic enhancement”. Medicina rigenerativa: la promessa delle cellule staminali, clonazione riproduttiva e terapeutica, problematiche sociali e bioetiche.

Materiale didattico integrativo sarà reso disponibile durante il corso alla seguente pagina web: http://medgen.univr.it/didattica/

Bibliografia

Modalità d'esame